อุปทานของยาต้านมะเร็งที่มาจากพืชสามารถตอบสนองความต้องการทั่วโลกได้ในที่สุด หลังจากที่ทีมนักวิทยาศาสตร์จากเดนมาร์กและยีสต์ที่ออกแบบทางวิศวกรรมของสหรัฐฯ ในการผลิตโมเลกุลของสารตั้งต้น ซึ่งก่อนหน้านี้สามารถหาได้ในความเข้มข้นเพียงเล็กน้อยในพืชพื้นเมืองเท่านั้น
เจย์ คีสลิง หัวหน้าร่วมโครงการ นักวิทยาศาสตร์อาวุโสของห้องทดลองแห่งชาติ Lawrence Berkeley กล่าวว่า “แพลตฟอร์มยีสต์ที่เราพัฒนาขึ้นจะช่วยให้สามารถผลิต vinblastine ที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมและราคาไม่แพง และโมเลกุลอื่น ๆ อีกกว่า 3,000 โมเลกุลที่อยู่ในกลุ่มผลิตภัณฑ์จากธรรมชาตินี้ ผู้อำนวยการด้านวิทยาศาสตร์ของ Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability (DTU Biosustain ) “นอกจากวินบลาสทีนแล้ว แพลตฟอร์มนี้จะช่วยให้สามารถผลิตการต่อต้านการเสพติดและการบำบัดด้วยยาต้านมาเลเรียได้ เช่นเดียวกับการรักษาโรคอื่นๆ อีกมากมาย” Keasling เป็นวิศวกรชีวเคมีที่ช่วย เปิดสาขาชีววิทยาสังเคราะห์ที่กำลังเฟื่องฟูในขณะนี้ เมื่อทีมของเขาประสบความสำเร็จในการถ่ายทอดวิถีทางพันธุกรรมเพื่อผลิตยาต้านมาเลเรีย อาร์เทมิซินิน จากสมุนไพรที่ชื่อว่า บอระเพ็ดหวาน ไปสู่จุลชีพในห้องปฏิบัติการ E. coli เขายังเป็นศาสตราจารย์ด้านวิศวกรรมเคมีและชีวโมเลกุลที่ UC Berkeley
Vinblastine และตัวแทนเคมีบำบัดอื่น vincristine เป็นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติของพืชดอกสีชมพูที่เรียกว่าหอยนางรมมาดากัสการ์ คุณสมบัติต้านมะเร็งของพวกมันถูกค้นพบครั้งแรกในปี 1950 และในทศวรรษที่ผ่านมา พวกมันได้กลายเป็นยาที่จำเป็น Vinblastine ซึ่งยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์ ใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดอื่นๆ เพื่อรักษามะเร็งหลายชนิด รวมถึงมะเร็งต่อมน้ำเหลือง อัณฑะ มะเร็งรังไข่ เต้านม กระเพาะปัสสาวะ และมะเร็งปอด Vincristine ยับยั้งการผลิตเซลล์เม็ดเลือดขาวและเป็นการรักษาหลักสำหรับมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟบลาสติกในวัยเด็กและมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดนอนฮอดจ์กิน
Vinblastine และ vincristine อยู่ในกลุ่มของสารประกอบทางพฤกษศาสตร์ที่เรียกว่า monoterpenoid indole alkaloids (MIAs) ที่มีประโยชน์ทางการแพทย์มากมาย น่าเสียดายที่กลุ่มนี้มีโครงสร้างอะตอมที่ซับซ้อนซึ่งมักจะเป็นไปไม่ได้ที่จะทำซ้ำผ่านเคมีสังเคราะห์ เช่นเดียวกับการผลิตอาร์เทมิซินินก่อนการพัฒนาของคีสลิง การทำวินบลาสทีนและวินคริสทีนต้องการการปลูกและเก็บเกี่ยวพืชพื้นเมืองในปริมาณมหาศาลเพื่อสกัดโมเลกุลสารตั้งต้น ต้องใช้ใบหอยนางรมมาดากัสการ์แห้ง 500 และ 2,000 กิโลกรัมเพื่อผลิตวินบลาสตินและวินคริสทีนหนึ่งกรัมตามลำดับ
ทีมงานที่นำโดย Keasling และ Michael Jensenนักวิจัยของ DTU Biosustain ได้เริ่มสำรวจความเป็นไปได้ของวิศวกรรมกระบวนการผลิตที่มีจุลินทรีย์เป็นพื้นฐานสำหรับ MIA ในปี 2015 ขั้นตอนแรกคือการพัฒนาเส้นทางสำหรับการสร้างสเตียรอยด์ ซึ่งเป็นโมเลกุลพื้นฐานที่ monoterpene indole ทั้งหมด อัลคาลอยด์ถูกสร้างขึ้นจาก สำหรับสิ่งมีชีวิตที่เป็นโฮสต์ใหม่ พวกเขาหันไปใช้ยีสต์สายพันธุ์ทั่วไปที่ Keasling และคนอื่นๆ ได้ทำวิศวกรรมสำเร็จเพื่อสร้างสารประกอบที่ได้จากพืชอื่นๆ มากมาย รวมถึงฝิ่น แคน นาบินอยด์ และยาต้านมะเร็งอื่นๆ (เป็นยีสต์ชนิดเดียวกับที่มนุษย์ใช้ในการผลิตเบียร์และทำขนมปังมาหลายศตวรรษแล้ว)
หลังจากบรรลุเป้าหมายในการทำสควอชโตซิดีนแล้ว พวกเขาก็เริ่มผลิตวินบลาสทีน พวกเขาเลือกที่จะเริ่มต้นด้วยยาที่ใช้ MIA เนื่องจากเป็นยาเคมีบำบัดที่ใช้กันมากที่สุดชนิดหนึ่งทั่วโลกและขาดแคลนหลายครั้งในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา
ถึงกระนั้นด้วยความเชี่ยวชาญที่รวมกันอย่างมากมายของทีมในความโปรดปรานของพวกเขา พวกเขารู้ว่าการสร้างอัลคาลอยด์ monoterpenoid indole alkaloid จะเป็นความท้าทายที่ยิ่งใหญ่
Jie Zhang นักวิจัยอาวุโสของ DTU Biosustain กล่าวว่า “เส้นทางการสังเคราะห์ทางชีวสังเคราะห์วินบลาสทีน 31 ขั้นตอนซึ่งยังไม่ได้รับการอธิบายอย่างสมบูรณ์จนถึงปี 2018 นั้นซับซ้อนอย่างน่าทึ่ง “การศึกษานี้แสดงให้เห็นถึงเส้นทางสังเคราะห์ทางชีวสังเคราะห์ที่ยาวที่สุดที่ปรับโครงสร้างใหม่ให้เป็นโรงงานผลิตเซลล์จุลินทรีย์จนถึงปัจจุบัน ซึ่งรวมถึงขั้นตอนของเอนไซม์ 30 ขั้นตอนเพื่อเปลี่ยนโมเลกุล 2 อย่างที่ผลิตโดยยีสต์ตามธรรมชาติให้เป็น catharanthine และ vindoline ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ vinblastine” เพื่อให้ได้สายพันธุ์ที่สามารถผลิตโมเลกุลเหล่านี้ได้อย่างสม่ำเสมอและในปริมาณที่เพียงพอ Zhang ตั้งข้อสังเกตว่าได้มีการแก้ไขทางพันธุกรรมทั้งหมด 56 ครั้ง ซึ่งรวมถึงการเพิ่มยีนพืช 34 ยีนและการลบหลายครั้ง การทำให้ล้มลง (การลดการแสดงออกของยีน) และการแสดงออกมากเกินไป ( ส่งเสริมการแสดงออกของยีน) ของยีนยีสต์พื้นเมือง
ตอนนี้พวกเขาได้ปลดล็อกกระบวนการสำหรับการผลิตสเตรคโทซิดีนและวินบลาสทีนแล้ว ทีมงานหวังว่าจะปรับเปลี่ยนยีสต์เพื่อจัดการกับการผลิต MIA ที่มีคุณค่าอื่นๆ รวมถึงวินคริสทีน ไอริโนทีแคน และโทโพทีแคน ยาทั้งสี่ชนิดเป็นเคมีบำบัดในรายการยาสำคัญขององค์การอนามัยโลก
Zhang กล่าว “เส้นทางนี้สามารถเสริมเพื่อผลิต MIA ที่มีลักษณะใหม่ซึ่งอาจมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่ดีขึ้นเช่นประสิทธิภาพที่สูงขึ้นหรือผลข้างเคียงน้อยลง” “สิ่งนี้จะช่วยให้เราสามารถสำรวจพื้นที่ทางเคมีที่เกือบจะไม่มีที่สิ้นสุดด้วยฤทธิ์ทางชีวภาพใหม่ ๆ มากมาย”
การศึกษานี้ได้รับการสนับสนุนโดยทุนจากมูลนิธิ Novo Nordisk และโครงการ Horizon 2020 ของคณะกรรมาธิการยุโรป Berkeley Lab ได้รับการสนับสนุนจากกรมวิทยาศาสตร์พลังงาน
